Durante más de tres décadas, la hipótesis amiloide ha guiado la investigación y el desarrollo de tratamientos modificadores de la enfermedad de Alzheimer. La reciente aprobación de anticuerpos monoclonales dirigidos frente al β-amiloide, como lecanemab y donanemab, ha supuesto un importante hito científico al demostrar que es posible eliminar placas amiloides cerebrales y enlentecer discretamente el deterioro cognitivo. Sin embargo, la magnitud del beneficio clínico continúa siendo objeto de debate, especialmente si se compara con el elevado coste, la complejidad de su administración y el riesgo de complicaciones como las anomalías radiológicas relacionadas con el amiloide (ARIA). Este escenario ha reabierto una cuestión fundamental: ¿es el depósito de amiloide la principal diana terapéutica o solo una parte de un proceso biológico mucho más complejo?
Diversos investigadores sostienen que centrar la investigación casi exclusivamente en el amiloide puede haber retrasado el desarrollo de terapias dirigidas a otros mecanismos igualmente relevantes. La proteína tau, la neuroinflamación, la disfunción vascular, las alteraciones metabólicas, la pérdida sináptica o la respuesta inmunitaria cerebral parecen desempeñar un papel decisivo en la progresión clínica de la enfermedad. La creciente disponibilidad de biomarcadores plasmáticos y de líquido cefalorraquídeo permite identificar diferentes perfiles biológicos de los pacientes, lo que favorece un enfoque de medicina de precisión. En este contexto, la investigación se orienta hacia estrategias combinadas que actúen sobre múltiples vías patogénicas, de forma similar a lo ocurrido en otras enfermedades crónicas complejas.
La enseñanza para la práctica clínica es clara: los tratamientos antiamiloide representan un avance, pero no constituyen la solución definitiva para la enfermedad de Alzheimer. Todo indica que el futuro pasará por combinar terapias dirigidas a distintas dianas biológicas y seleccionar a los pacientes mediante biomarcadores que permitan intervenir en el momento más adecuado de la enfermedad. Para el geriatra, este cambio de paradigma supone prepararse para una atención cada vez más personalizada, en la que la valoración clínica integral seguirá siendo tan importante como la caracterización biológica del paciente.
Grupo de Trabajo de Deterioro Cognitivo
REFERENCIA
https://www.medscape.com/viewarticle/alzheimers-research-focusing-wrong-target-2026a1000nal?ecd=a2a